По данным статистики, различные тромбоэмболические осложнения (тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен) занимают одно из лидирующих мест в структуре смертности населения России. В медицине для лечения подобных состояний применяются антикоагулянты – вещества, которые препятствуют формированию тонких нитей фибрина под действием факторов свертывания, тормозят рост уже сформировавшегося тромба и увеличивают активность внутренних фибринолитических (направленных на рассасывание тромба) ферментов.
Классификация препаратов
В настоящее время классификация антикоагулянтов основывается на точках приложения их воздействия в организме. Выделяют препараты:
- Прямого действия (например, гепарин). Действуют быстро, их эффект связывают с непосредственным действием на свертывающую систему крови посредством формирования комплексов с разными факторами свертывания и торможения трех фаз свертывания.
- Непрямого действия (антагонисты витамина К). Действуют долго, но после латентного («немого») периода останавливают активацию фермента, участвующего в преобразовании витамина К, тем самым прекращая выработку витаминозависимых плазменных факторов свертывания (II, VII, IX, X ).
Антикоагулянты прямого действия
Нефракционированный гепарин (НФГ ) – это естественное вещество, получаемое из органов домашних животных. Механизм его действия основан на способности связывания с антитромбином и повышении этим его способности дезактивировать факторы свертывания IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa. Особенно чувствительным к воздействию комплекса гепарин -антитромбин является тромбин (фактор IIa).
Действие гепарина осуществляется исключительно при парентеральном введении: после внутривенного применения активность проявляется немедленно, при подкожном введении – через 20-60 минут с биодоступностью 10-40% (то есть только этот процент вещества достигает системного кровотока). Из-за того, что нефракционированный гепарин связывается с белками плазмы крови, этот препарат часто проявляет непредсказуемое антикоагулянтное действие. Для создания и поддержания необходимой терапевтической концентрации гепарина в крови необходимо его постоянное внутривенное введение или регулярные подкожные инъекции с учетом биодоступности. Для контроля лечения требуется определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ ), показатели которого должны оставаться в пределах 1,5-2,3 контрольной величины.
Низкомолекулярные гепарины (НМГ) – химически или ферментативно обработанный нефракционированный гепарин. Механизм действия аналогичен НФГ, но НМГ значительно более активны в отношении фактора свертывания Xa, чем тромбина. При внутривенном введении максимальная активность проявляется уже через 5 минут, при подкожном введении – через 3-4 часа с биодоступностью более 90%, поэтому для поддержания стойкого уровня антикоагулянтной активности плазмы не надо проводить постоянное внутривенное вливание, в отличие от НФГ. Дозирование препарата проводят индивидуально под контролем анти-Xa активности крови.
Фондапаринукс натрия – препарат, избирательно дезактивирующий фактор свертывания Xa. Биодоступность вещества при подкожном введении составляет 100%, а активность поддерживается на протяжении 17-21 часов, поэтому для достижения терапевтической концентрации достаточно однократной подкожной инъекции.
Бивалирудин – вещество, прямо тормозящее активность тромбина, единственный зарегистрированный в России препарат подобного действия для парентерального введения. Его действие направлено не только на циркулирующий в крови тромбин, но и на тромбин внутри сформированного тромба. Препарат вводят исключительно внутривенно, причем время его активности составляет только 25 минут. Назначаемые дозы фиксированы и не требуют контроля показателей свертывания крови.
Новые препараты
Новые пероральные антикоагулянты (дабигатран, апиксабан, ривароксабан) направлены на избирательное торможение какого-либо фактора свертывания.
Их эффективность и безопасность доказана крупными исследованиями, а при применении не требуется лабораторный контроль.
Дабигатрана этексилат в организме преобразуется в активное вещество дабигатран, действует на тромбин, на 80% выводится почками и в 10% случаев вызывает расстройство пищеварения. Апиксабан и ривароксабан изначально относятся к активным препаратами, не нуждающимся в трансформации после поступления, действуют на Xa фактор свертывания. Средняя биодоступность при пероральном применении составляет более 50%, а прием ривароксабана натощак повышает ее почти до 100%. Препараты не вызывают непереносимости со стороны желудочно-кишечного тракта.
Антикоагулянты непрямого действия
Антагонисты витамина К (АВК) – препараты, блокирующие переход витамина К в активную форму, требующуюся для образования протромбина, VII, IX и X факторов свертывания в печени. Действия лекарств этой группы связывают с удалением функционирующего протромбина из сыворотки крови. АВК применяют внутрь в таблетках, при этом их биодоступность составляет более 90%. Варфарин является препаратом выбора из-за обеспечения наиболее устойчивого антикоагулянтного эффекта. Возможны трудности в подборе дозировок лекарств: требуется их четкое регулирование по международному нормализованному отношению (МНО), а эффект от первой дозы проявляется только через 5 суток после употребления. Передозировка АВК лечится приемом витамина К – антидота.
Показания, противопоказания и побочные эффекты
Показания, противопоказания и побочные действия прямых антикоагулянтов. представлены в таблице:
Список препаратов | Показания | Противопоказания | Побочные эффекты |
---|---|---|---|
Нефракционированный гепарин |
|
|
Кровотечения;
аллергические реакции; гиперкалиемия; головная боль, лихорадка, озноб; периферическая нейропатия; повышение АлАТ, АсАТ; местные реакции при подкожных инъекциях |
Низкомолекулярные гепарины | Те же, что у нефракционированного гепарина | Те же, что у нефракционированного гепарина, а также аллергия на продукты из свинины | Кровотечения;
аллергические реакции; остеопороз; гиперкалиемия; тошнота, диарея; повышение АлАТ, АсАТ; местные реакции при подкожных инъекциях |
Фондапаринукс натрия |
|
|
Кровотечения; аллергические реакции;
гипокалиемия; боли в животе; повышение АлАТ, АсАТ; местные реакции при подкожных инъекциях |
Бивалирудин |
|
|
Кровотечения; аллергические реакции |
Новые пероральные антикоагулянты (дабигатран, апиксабан, ривароксабан) |
|
|
Кровотечения;
повышение АлАТ и АсАТ; гипербилирубинемия; диспепсия (у дабигатрана этексилата) |
Показаниями к назначению антагонистов витамина К являются:
- профилактика и терапия венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии;
- терапия тромбоэмболических событий у пациентов группы высокого риска (при наличии искусственных клапанов, фибрилляции предсердий);
- профилактика коронарных осложнений при ишемической болезни сердца;
- профилактика тромботических событий при антифосфолипидном синдроме (повышенный волчаночный антикоагулянт ).
Противопоказания для Варфарина:
- гиперчувствительность;
- геморрагический диатез;
- высокий риск кровотечений;
- внутричерепное кровотечение;
- тяжелая артериальная гипертония;
- невозможность контроля МНО.
Среди побочных эффектов антагонистов витамина К:
- кровотечения;
- аллергические реакции;
- некрозы кожи;
- парестезии;
- остеопороз;
- сыпь;
- дерматит;
- лейкопения;
- агранулоцитоз;
- нарушения функций печени и почек.
Список препаратов и их торговые названия
Перечень антикоагулянтов и торговые названия лекарств указаны в следующей таблице:
Название лекарственного средства | Тип антикоагулянта | Пример торгового названия (производитель) |
---|---|---|
Апиксабан | Прямой ингибитор фактора Xa | Эликвис (Bristol-Myers Squibb Company; Pfizer) |
Аценокумарол | Антагонист витамина К | Синкумар (ICN Polfa Rzeszow) |
Бивалирудин | Прямой ингибитор тромбина | Ангиокс (Ben Venue Laboratories Inc.) |
Варфарин | Антагонист витамина К | Варфарекс (Гриндекс АО) |
Гепарин натрия | Прямого действия | Тромблесс (НИЖФАРМ ОАО), Лиотон (A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.r. L.), Гепарин (Синтез ОАО) |
Дабигатрана этексилат | Прямой ингибитор тромбина | Эликвис (Bristol-Myers Squibb Company), Прадакса (Boehringer Ingelheim Pharma) |
Ривароксабан | Прямой ингибитор фактора Xa | Ксарелто (Bayer Pharma AG) |
Фениндион | Антагонист витамина К | Фенилин (Таллиннский фармацевтический завод) |
Фондапаринукс натрия | Прямой ингибитор фактора Xa | Арикстра (Glaxo Wellcome Production) |
Эноксапарин натрия | Прямого действия, низкомолекулярный гепарин | Клексан (Sanofi-Winthrop Industrie) |
Видео Фото